公元前122年（元狩元年），张骞出使西域回到长安，据大夏（今阿富汗）有从身毒（今印度）运来、蜀地出产的柞布和筇杖断定，其间必有道路可行，即后来的蜀身毒道。汉武帝随即遣使到西南夷（今云南及邻近地区）四处寻求道路。其中的一批使臣王然于、柏始昌、吕越人等到达滇池地区居留一年多的时间，在“滇”部落的首领尝羌的帮助下寻找西去的道路，后在今祥云县西境九鼎山和红崖坡一带（云南驿以西约三十公里）受到“昆明”等部落的阻挠，望昆明池（今洱海）和彩云而返。是为“彩云南现”的典故。
对“西南夷”地区的深入了解，加强了汉武帝大举开发“西南夷”、打通蜀身毒道的决心。公元前120年（元狩三年），汉武帝以梦中“彩云南现”、预示开拓“西南夷”的天降祥瑞，作为最高国务会议的决策，并在长安城西南开凿“昆明池”，“以习水战”，准备出兵“西南夷”地区。这就是后来孙髯翁撰昆明大观楼长联中“汉习楼船” 的典故，也是历代都城包括北京城“昆明池”的来历。公元前109年（元封二年）汉武帝征发巴蜀地区的士卒，先征服滇池东北面的劳浸、靡莫等部落，大兵临滇，滇王降伏。汉廷以滇王故地为中心，设置益州郡（郡治滇池县，今昆明市晋宁县），辖包括云南县在内的24县，均在今云南境内。郡县制度的推行，推动了云南各族的社会发展，带来了内地一些先进的生产技术、文化和生产关系。云南一词开始了两千多年作为地理名词和行政区划名称的历史。云南驿也因云南县故地成为最早叫云南的地方，是为“云南之源”，当地人称“小云南”。 除云南县外，三国两晋南北朝时期沿袭云南郡的设置公元225年（建兴三年），吴蜀恢复联盟，蜀魏也相安无事，诸葛亮在南中诸郡叛乱将近三年之后，下决心亲征南中。这就是家喻户晓的诸葛亮“七擒孟获”、安定南中的故事。南中叛乱的迅速平定进一步巩固了蜀国的立国基础，诸葛亮把南中五郡调整为七郡，其中从建宁郡（原益州郡）中划出弄栋（今姚安），从永昌郡划出叶榆（今大理）、邪龙（今巍山）、云南（今祥云）三县，从越西郡中划出遂久（今丽江）、姑复（今永胜）和青蛉（今大姚）三县，合七县设立新郡—云南郡（郡治云南县，今云南驿），以南中大姓吕凯为云南郡太守。是为云南一词继云南县之后作为更高一级行政区划的名称。公元271年（泰始七年），晋王朝把南中四郡（建宁、云南、永昌和兴古）从益州（成都）分划出来，设立宁州。公元279年，晋灭吴统一全国后，宁州成为全国19个州之一，也使云南地区单独成为中央直辖的一个大行政区。唐代云南地区为地方政权南诏国控制，同唐王朝时战时和，同吐蕃也是时和时战，都对全国产生了深远的影响。保持唐诏联盟，共拒吐蕃，是当时的长期国策。唐诏天宝战争，是天宝盛世结束和唐王朝衰落的标志。云南驿北控成都，东制昆明，为咽喉要地，南诏国先后在这里设置了云南节度使、城、赕、州等军政机构。宋代云南地区为地方政权大理国控制，沿袭前代在云南驿的军政设置。宋王朝为了抵御北方的辽、金、西夏和蒙古，在西南地区开展茶马互市，设立榷场，以内地的茶叶、布匹等物资换取战马，滇西地区能负重、用于运输的云南小种马尤其受到欢迎。茶马古道贸易和运输的兴起造就了云南驿此后一千多年的商业繁荣。 公元794年（贞元十年）袁滋代表唐王朝册封南诏王异牟寻，记录了到达云南城时的盛况。茶马古道的起源于唐代，宋代达到鼎盛，以宋代交易量最大的两种大宗商品——西藏输入的茶叶，内地输入的马匹而得名。后世泛指滇川藏之间或者中国西南和东南亚、南亚之间的马帮运输路线。云南省是云南行中书省或云南行省的简称，始于元代。1253年（宋宝佑元年、元宪宗三年），忽必烈帅大军抵金沙江，“乘革囊及筏以渡”，破大理城（是为元跨革囊的典故）。次年，破押赤城（今昆明）擒大理国王段兴智。1256年（元宪宗六年），大理国王段兴智献给蒙哥大理地图，并为蒙古在云南的统治和继续平定大理各部出谋划策。蒙哥大喜，命段氏为大理总管（终元之世，段氏世袭大理总管，传11世。这也是金庸武侠小说段王爷故事的来历）。元庭遂平定云南，后在大理国行政区划的基础上，建立19个万户府，下设千户、百户，实行蒙古贵族的军事统治，为后来建立云南行省奠定了基础。1273年（至元十年），忽必烈为了改变云南长期得不到稳定的局面，在亲信大臣中挑选了回回人赛典赤詹思丁主持云南行政，要他以“谨厚”的方针，把云南的局势稳定下来。1274年（至元十一年），赛典赤来到云南着手建立行省，并任云南行省平章政事，以信且日为大理总管。1276年（至元十三年），赛典赤把军事统治时期的万户、千户和百户，改为路、府、州、县，正式建立云南行中书省，并把行政中心从大理迁到中庆（今昆明）。1279年（至元十六年）赛典赤詹思丁死于任上，次年忽必烈调其子纳速剌丁为云南行中书省右丞。 1284年纳速剌丁升任平章政事后，进一步集中行省军政权力，完善行政、军事和司法，同时“开云南驿路”，